Н.С. Бойко, Ю.В. Марушко Национальный медицинский институт им. А.А. Богомольца, г. Киев
Резюме. Целью работы стало исследование эффективности карбоцистеина (Флюдитек) при остром простом бронхите у детей. Карбоцистеин является эффективным мукорегулятором, отличающимся по механизму действия от муколитических и отхаркивающих препаратов, нормализующим реологические свойства и регулирующим количество продуцируемого бронхиального секрета. Это позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора при необходимости мукоактивной терапии ОРЗ у детей.
Ключевые слова: острые респираторные заболевания, острый простой бронхит, мукорегуляторы, карбоцистеин.
Острые респираторные заболевания (ОРЗ) были и остаются самой распространенной нозологической формой, как среди взрослого, так и среди детского населения планеты. Украина не является исключением: так, согласно статистике заболеваемости респираторной патологией МЗ Украины за 2010 г., всего было зарегистрировано заболеваний органов дыхания 1058,16 случая на 1000 детского населения, в том числе 991,28 на 1000 были впервые выявлены. Цифры из года в год варьируют, однако существенно не снижаются. Это объясняет первенство ОРЗ в рейтинге самых частых причин обращения родителей за медицинской помощью к педиатру или семейному врачу.
Подавляющее большинство случаев ОРЗ относится к острым респираторным вирусным инфекциям (ОРВИ). Это собирательное понятие этиологически гетерогенной, но схожей по клиническим проявлениям, группы вирусных заболеваний, как правило, имеющих самоограничивающееся течение и в неосложненных случаях не требующих назначения антибактериальной терапии. ОРВИ до сегодняшнего времени остаются актуальной проблемой в педиатрии в основном изза высокой заболеваемости среди детского населения и риска развития осложнений, чаще всего в виде присоединения вторичной бактериальной инфекции с развитием пневмоний, отитов, синуситов и т.д., развитием дыхательной недостаточности вследствие отека подсвязочного пространства или бронхообструктивного синдрома (БОС). Так, в течение эпидемического сезона 2011–2012 гг. среди населения Украины было зарегистрировано 12247,2 случая заболеваний на 100 тысяч, причем удельный вес детей составил 65,1%.
Кашель — один из самых частых признаков ОРЗ, в том числе ОРВИ, и, согласно статистике, возглавляет список самих частых жалоб родителей на приеме у педиатра или семейного врача [12]. На 10й день от начала ОРВИ при отсутствии специфического лечения кашель продолжается у 40% детей, на 25й день — у 10% [16]. Кашель в этой группе заболеваний чаще всего связан с развитием фарингита, ларингита, трахеита, бронхита, их сочетаний или синдрома постназального затекания слизи при выраженной ринорее. При этом поражение нижних отделов дыхательного тракта, а именно бронхит, является фактором риска развития осложнений в виде пневмонии или БОС.
Последний тезис можно объяснить следующим образом. Бронхи и бронхиолы являются конечным звеном цепочки воздухоносных путей, непосредственно переходящим в дыхательный отдел респираторной системы [13]. Течение ОРЗ в некоторых случаях может начинаться с нижних отделов дыхательных путей, однако чаще имеет нисходящий характер, переходя с бронхов на паренхиму легкого [6]. В предотвращении бактериальных осложнений бронхитов играют роль несколько факторов. В первую очередь, это состояние иммунной системы больного.
Каждый человек является носителем условно-патогенной и патогенной флоры, которая активизируется при ослаблении общих и местных факторов иммунной защиты. Вирусная инфекция путем инвазии и деструкции респираторного эпителия нарушает целостность защитных покровов дыхательных путей, открывая путь вторичному бактериальному инфицированию [6]. БОС, например, как проявление обструктивного бронхита или бронхиолита у детей младшего возраста, развивается не столько из-за бронхоспазма или отека стенки дыхательных путей, как при приступе бронхиальной астмы, сколько из-за обструкции бронхов и бронхиол большим количеством вязкого секрета. Таким образом, для предотвращения осложнений ОРЗ и максимального сокращения времени болезни требуется эффективное удаление из просвета дыхательных путей инфекционных агентов и избыточного количества бронхиального секрета.
Большое значение в достижении двух указанных выше целей имеет мукоцилиарный клиренс (МЦК). МЦК — это неспецифический фактор механической защиты слизистой оболочки дыхательных путей, который заключается в удалении слоя слизи с осевшими на нем частицами и обеспечивается непрерывными ритмичными поступательными движениями ресничек мерцательного эпителия слизистой оболочки воздухоносных путей. Из сказанного выше следует, что двумя основными компонентами МЦК является слой слизи, покрывающий слизистую оболочку, и погруженные в него подвижные реснички цилиарных клеток. Толщина слизистого слоя составляет 10–15 мкм. Он состоит из слизистого секрета бокаловидных клеток и подслизистых желез, транспортируемой через эпителий жидкости. Слизистое покрытие имеет два слоя: поверхностный более плотный — гель, глубокий более жидкий — золь. Значение обоих слоев отличается: на геле оседают частицы из вдыхаемого воздуха, а золь покрывает большую часть реснички, облегчая ее движение [3,14]. Вязкость геля зависит от концентрации в его составе муцинов, которые являются высокомолекулярными гидрофильными гликопротеинами. В состав слизистого слоя также входят секреторные факторы специфического и неспецифического защиты вроде секреторного IgA, IgG, лактоферрин и другие. В него также из кровотока попадают в небольшом количестве иммунные клетки, например макрофаги и лимфоциты. Количество производимого секреторным аппаратом слизистой дыхательных путей секрета за сутки составляет от 0,1 до 0,3 мг на 1 кг массы тела взрослого человека [14].
Реснички, находящиеся на поверхности ресничных клеток дыхательного эпителия, выполняют ритмичные движения с частотой 800–1000 в минуту, что создает среднюю скорость движения гелевого слоя в направлении носоглотки примерно 6 мм/мин. Из этого выплывает, что полное очищение слизистой дыхательных путей происходит от 3 до 6 раз за 1 час.
Реснитчатый эпителий покрывает практически всю поверхность воздухоносных путей. и движение ресничек во всех отделах направлено к ротоглотке. Поскольку ротоглотка находится ниже носоглотки, но выше всех остальных отделов воздухоносных путей, движение ресничек в носоглотке противоположно к направлению движения ресничек других отделов.
Реснички дыхательного эпителия движутся в две фазы. Первая фаза — поступательное движение в направлении движения слизистого слоя. При этом ресничка, разгибаясь, входит краем в гелевый слой, будто «погружается» в него, и, благодаря высокой вязкости последнего, сдвигает его в нужном направлении. Вторая фаза — обратное движение. При этом ресничка сгибается, выходит из гелевого слоя, полностью погружаясь в золевый, и, благодаря низкой вязкости последнего, легко возвращается в исходное положение, набирая «замах» для следующего сдвига геля.
Трудно переоценить протективную роль МЦК. Иммунная защита имеет максимальное значение после проникновения патогенов сквозь барьеры внешних и внутренних покровов. Но первым защитным звеном все же являются различные механизмы барьерного защиты. МЦК позволяет элиминировать патогены и аллергены с поверхности слизистой дыхательных путей, что делает невозможным или значительно уменьшает время их контакта с последней и, как следствие, патогенное влияние. Нарушение количества и качества бронхиального секрета (увеличение объема, изменение вязкости), снижение частоты активных движений ресничек мерцательного эпителия приводит к нарушению элиминации микроорганизмов и патологического секрета из просвета бронхиального дерева, что способствует замедлению выздоровления, хронизации процесса, присоединению вторичной инфекции и возникновению осложнений [6]. Причем под нарушением вязкости понимают как ее повышение, что затрудняет работу ресничек, так и понижение, которое приводит к неэффективности их работы (реснички скользят в слишком жидком секрете, не двигая его). В связи с этим можно сделать вывод, что наиболее адекватным влиянием на качественные и количественные показатели бронхиального секрета является не собственно разжижение или увеличение продукции мокроты, а нормализация ее вязкости без увеличения количества. Так, например, ингаляционная терапия содовыми или солевыми растворами, использование препаратов, стимулирующих бронхопульмональный рефлекс, приводит к разжижению бронхиального секрета путем повышения его водной фракции и, как следствие, увеличению общего объема продуцируемой слизи. У маленьких детей это может привести к эффекту «заболачивания» бронхов, а у детей старшего возраста усилить бронхиальную обструкцию. В связи с вышесказанным, можно сделать вывод, что наиболее эффективным для улучшения работы МЦК должно быть применение препаратов, регулирующих свойства и объем продукции бронхиального секрета, так называемых мукорегуляторов. Представителем данной группы мукоактивных препаратов является карбоцистеин (КЦ).
Вязкость слизи зависит от соотношения кислых и нейтральных муцинов в составе секрета бокаловидных клеток дыхательного эпителия [1]. При воспалительных процессах это соотношение нарушается в сторону кислых муцинов, что приводит к увеличению вязкости, притом, что количество производимого секрета так же возрастает. Появление в просвете дыхательных путей большого количества вязкого секрета затрудняет движение ресничек и, как следствие, снижает МЦК. Густая слизь раздражает кашлевые рецепторы, вызывая малопродуктивный и непродуктивный кашель, если вязкость секрета очень высокая, и продуктивный кашель, если вязкость низкая или средняя [6]. КЦ, всасываясь в желудочно-кишечном тракте, с током крови поступает в железистые клетки слизистой оболочки респираторного тракта и активирует там сиаловую трансферазу. Это приводит к сдвигу соотношения продукции нейтральных и кислых муцинов слизи в сторону первых, восстанавливая нормальную вязкость и эластичность бронхиального секрета, не повышая при этом его количества.
Благодаря нормализации реологических свойств секрета между слоем вязкой, патологической слизи и слизистой оболочкой образуется новая прослойка слизи с нормальными свойствами. Слой «старой», густой слизи оттесняется на поверхность, и реснички мерцательного эпителия уже становятся погруженными не в густой секрет, а в слизь с нормальной вязкостью, что облегчает их работу. Это создает условия для возобновления нормальной интенсивности МЦК. Слой густой слизи при этом, скользя по более нижнему жидкому слою слизи как по смазке, эвакуируется работой ресничек по направлению к ротоглотке, где в виде мокроты отхаркивается или заглатывается [5]. При избыточной продукции излишне жидкой слизи, как при воспалении дыхательных путей вирусной этиологии, КЦ уменьшает объем секрета, делая его более густым, приводит к более эффективному удалению слизи, не нарушая работу МЦК [1].
Значение мукорегуляторного действия КЦ было исследовано Ishibashi Y. et al. (2010). Авторы показали, что именно активация КЦ сиаловой трансферазы бокаловидных клеток нормализует соотношение кислых и нейтральных муцинов в составе слизи, которое при воспалении сдвигается в сторону преобладания первых над вторыми. Авторами отмечено, что при использовании препаратов, увеличивающих жидкую фракцию бронхиального секрета, большое количество пристеночной густой слизи при разжижении вместо эвакуации стекает дистально и заполняет дыхательные пути, ухудшая бронхиальную проходимость [9]. При сочетании данного явления с недостаточностью МЦК, недостаточно выраженным кашлевым рефлексом и невозможностью сознательно отхаркивать слизь при ее большом скоплении, как, например, дети младшего возраста, существует риск ухудшения состояния бронхиальной проходимости. Этот механизм может стать причиной ухудшения обструкции бронхов при обструктивном бронхите или перехода простого бронхита в обструктивный. В отличие от описанной ситуации КЦ не просто разжижает, а нормализует вязкость секрета, улучшая этим его эвакуацию, и снижает гиперсекрецию слизи, что уменьшает риск синдрома «заболачивания» и усиления или появления бронхообструкции при бронхите.
Приведенные данные подтверждаются исследованием, заключающимся в сравнении терапевтической эффективности амброксола и КЦ при лечении острого обструктивного бронхита у детей. На фоне комплексной этиотропной и симптоматической терапии, которая не различалась в обеих группах, в группе детей, получавших КЦ, наблюдалась лучшая динамика относительно БОС: более ранее исчезновение сухих свистящих и жужжащих хрипов, нормализация соотношения длины вдоха и выдоха. Так, общая продолжительность кашля при применении КЦ в среднем была на 2 дня короче, чем при терапии амброксолом, а средняя продолжительность госпитализации сократилась на 2,7 дня [2]. Из приведенных данных исследования видно более эффективную элиминацию мокроты у детей, принимавших КЦ, что благоприятнее отображалось на бронхиальной проходимости.
Важным свойством КЦ, кроме нормализации объема и реологических свойств бронхиального секрета, является стимулирующее влияние на работу мерцательного эпителия дыхательных путей. Исследование A.B. Chang, J.G. Widdicombe (2007) показало возрастание частоты движений ресничек цилиарных клеток при воздействии на них КЦ [11]. Данное свойство препарата дополнительно усиливает МЦК.
Кроме того, были отмечены дополнительные свойства КЦ, не имеющие отношения к его мукоактивности, однако дополнительно вносящие свою лепту в более эффективное лечение инфекционного процесса и профилактику осложнений при включении КЦ в комплексную терапию. Так, препарат увеличивает местную продукцию секреторного IgA, стимулируя этим специфические иммунные механизмы защиты слизистой оболочки дыхательных путей [4]. Данное свойство очень важно для ускорения элиминации инфекционного агента и предотвращения присоединения вторичной инфекции. Показано регулирующее действие КЦ на процесс воспаления в стенке дыхательных путей. Известно, что интенсивность воспаления не всегда адекватна степени инфицирования, а при избытке воспалительной активности вместо защиты может происходить чрезмерное повреждение тканей, что еще более осложняет местную защиту от вторичной инфекции. КЦ путем регуляции образования провоспалительных цитокинов, снижения чрезмерного синтеза свободных радикалов, предупреждает неадекватную альтерацию слизистой дыхательных путей [10].
КЦ показал во многих исследованиях противовирусную активность, которая была выявлена в отношении сезонного гриппа А, респираторно-синцитиальной, риновирусной инфекций [7,8,18]. Эти исследования показали ингибирующее действие КЦ на размножение вирусов, вызывающих грипп и ОРВИ, а также предотвращение проникновения данных вирусов в клетки дыхательного эпителия. Последний эффект не менее важен, так как после перенесенного ОРЗ местный иммунитет слизистой, как правило, некоторое время остается сниженным, что повышает риск повторного инфицирования.
Streptococcus pneumoniae является главным бактериальным этиологическим фактором развития респираторной патологии у детей и взрослых, в том числе тяжелых внебольничных пневмоний. Именно поэтому с большим интересом были восприняты результаты исследования антибактериальной активности КЦ. Получены данные о том, что КЦ препятствует прочной адгезии Streptococcus pneumoniae с клетками дыхательного эпителия респираторного тракта, улучшая этим элиминацию возбудителя и препятствуя активности данного возбудителя в качестве вторичной инфекции [15].
Приведенные данные могут быть основанием для использования КЦ в качестве препарата выбора для мукоактивной терапии ОРЗ у детей. Данный препарат, будучи мукорегулятором, в отличие от традиционных средств, нормализует реологические свойства и количество бронхиального секрета, препятствуя возникновению синдрома «заболачивания» бронхов у детей младшего возраста и улучшая бронхиальную проходимость. Последнее свойство может быть поводом для использования КЦ в качестве препарата выбора при ОРЗ у детей, сопровождающихся БОС. Стимулирующее действие КЦ на работу ресничек мерцательного эпителия респираторного тракта дополнительно усиливает МЦК, а усиление местной продукции секреторного IgA, противовирусные свойства и активность препарата против пневмококка оказывают дополнительные терапевтические и профилактические воздействия при лечении ОРЗ у детей, в том числе и острого простого бронхита.
Исходя их вышесказанного, целью нашей работы стало исследование эффективности КЦ при остром простом бронхите у детей.
Под нашим наблюдением находились 30 детей с диагнозом ОРВИ, острый простой бронхит, которые проходили стационарное лечение в ДКБ №5 г. Киева. Средний возраст больных составил 9,56±0,5 (5–15) лет. Среди группы больных было 13 (43,3±9,0%) мальчиков и 17 (56,7±9,0%) девочек. Средний срок болезни на момент исследования составил 3,4±0,21 (3–7) день. Частота жалоб и данных объективного обследования представлена в таблице 1. Как видно из таблицы, наиболее частой жалобой у детей с острым простым бронхитом был кашель (100%), который у 1/3 детей имел малопродуктивный характер, а у 2/3 был непродуктивным. При этом аускультативная картина у 28 (93,3±4,6%) детей характеризовалась наличием сухих басових хрипов. Данная аускультативная картина и характер кашля отображают малое количество и высокую вязкость мокроты у детей с бронхитом. У всех 100% детей основной дыхательный тон был представлен жестким дыханием. Кроме того, у всех детей наблюдались те или иные признаки ОРВИ, такие как субфебрильная и фебрильная лихорадка (60,0±8,9% и 10,0±5,5% соответственно), насморк с отеком слизистой и/или серозным отделяемым (26,7±8,1% и 70,0±8,4% соответственно), боль в горле, гиперемия слизистой ротоглотки (50,0±9,1% и 76,7±7,7% соответственно). Симптомы интоксикации имели незначительную или умеренную выраженность и присутствовали в виде общей слабости (40,0±8,9%) и миалгий (10,0±5,5%).
Таблица 1 Частота жалоб и данных объективного обследования у детей с острым простым бронхитом
Диагноз, как правило, устанавливался на основании клинического обследования, однако у 2 детей с фебрильной лихорадкой на протяжении 3 дней было проведено рентгенологическое исследование органов грудной клетки для исключения пневмонии. Всем детям был проведен общий анализ крови и мочи. У 11 (36,7±8,8%) детей в общем анализе крови наблюдался абсолютный лимфоцитоз. Данные изменения были трактованы как гематологические проявления вирусной инфекции.
Нами было выделено 2 терапевтические группы пациентов. Группа сравнения состояла из 10 детей, которые получали противовирусную терапию, проходили курс ингаляционной терапии (фитосборы, щелочные ингаляции) и по показаниям получали жаропонижающие средства и назальные деконгестанты. Основная группа, кроме указанной терапевтической схемы, получала препарат карбоцистеина (Флюдитек). Флюдитек назначался согласно инструкции 2% сироп детям после 5 лет и старше по 1 чайной ложке 3 раза в день на протяжении 8–10 дней в зависимости от течения заболевания. Оценивались такие характеристики, как время перехода кашля в продуктивный, продолжительность кашля, частота кашля (кашель определялся как низкой частоты — 1–3 кашлевых толчка в час, средней частоты — 4–10/час и высокой частоты — более 10 кашлевых толчка в час). В таблицах 2 и 3 приведена динамика описанных показателей у детей обоих групп.
Как видно из таблицы 2, у детей, получавших в комплексной терапии острого простого бронхита препарат карбоцистеина Флюдитек, достоверно раньше кашель переходил из непродуктивного или малопродуктивного в продуктивный (в среднем на 2,7±0,16 день по сравнению с 4,1±0,19 днем соответственно, р<0,001). Также достоверно отличалась длительность кашля, которая была меньше у детей, принимавших препарат карбоцистеина Флюдитек, и составила у последних в среднем 7,1±0,14 дня по сравнению с 9,2±0,22 днями в группе сравнения (р<0,001).
Таблица 2 Временные характеристики кашля у детей с острым простым бронхитом
Как видно из таблицы 3, распределение кашля по частоте среди больных в группах достоверно не отличалась на момент начала терапии. Однако начиная с 5-го дня, в основной группе детей отмечался частый кашель у достоверно меньшего числа детей, чем в группе сравнения, — 30,0±10,2% против 80,0±12,6% (χ2=4,8; р<0,05), данное различие сохранялось и на 7й день лечения (5,0±4,9% против 50,0±15,8% соответственно; χ2=5,86; р<0,05), при том что на 7-й день лечения все пациенты группы сравнения имели кашель, тогда как только 55% детей, принимающих карбоцистеин, продолжали испытывать этот симптом. Кроме того, из таблицы 3 видно, что в процессе лечения на 3-й день от начала терапии число детей с частым кашлем возросло с 80% до 90%, тогда как среди детей на карбоцистеине не изменилась. Это можно объяснить тем, что ингаляционная терапия проявляет муколитическое действие через увеличение жидкостного компонента бронхиального секрета и, соответственно, увеличение общего его количества, что приводит к увеличению афферентной импульсации от механорецепторов дыхательных путей, усилению раздражения кашлевого центра и, таким образом, к учащению кашля. В то же время мукорегулятор карбоцистеин не увеличивает продукцию бронхиального секрета, но регулирует его реологические свойства, усиливает МЦК, что не сопровождается учащением кашля у детей. Это дополнительное преимущество карбоцистеина, наряду с более эффективным и быстрым очищением дыхательных путей ребенка от патологического секрета, может приводить к повышению качества жизни пациентов во время течения ОРЗ, так как частый кашель негативно влияет на указанный показатель, например, нарушая сон ребенка.
Таблица 3 Динамика частоты кашля у детей с острым простым бронхитом
Таким образом, карбоцистеин является эффективным мукорегулятором, отличающимся по механизму действия от муколитических и отхаркивающих препаратов, нормализующим реологические свойства и регулирующим количество продуцируемого бронхиального секрета. Карбоцистеин может быть препаратом выбора при необходимости мукоактивной терапии ОРЗ у детей.
Склад лікарського засобу: діюча речовина: карбоцистеїн (carbocisteine);
Флюдітек 2 %: 1 мл сиропу містить 20 мг карбоцистеїну;
Флюдітек 5 %: 1 мл сиропу містить 50 мг карбоцистеїну.
Лікарська форма. Сироп.
Фармакотерапевтична група. Засоби, які застосовують при кашлі та застудних захворюваннях. Муколітичні засоби. Карбоцистеїн. Код АТС R05С В03.
Показання для застосування. Лікування симптомів порушень бронхіальної секреції та виведення мокротиння, особливо при гострих бронхолегеневих захворюваннях, наприклад при гострому бронхіті; при загостреннях хронічних захворювань дихальної системи.
Протипоказання.
Флюдітек 2%.
Флюдітек 5%.
Спосіб застосування та дози.
Флюдітек 2 %: Діти віком від 2 до 5 років - по 1 доз. ст., наповненому до відмітки 5 мл, 2 рази на день; Діти віком від 5 років до 15 років - по 1 доз. ст., наповненому до відмітки 5 мл, 3 рази на день. Флюдітек 5 %: по 1 дозувальному стаканчику, наповненому до відмітки 15 мл, 3 рази на день.
Побічні ефекти.
Флюдітек 2 %:
Флюдітек 5 %:
Категорія відпуску. Без рецепта.
Реєстраційні посвідчення:
Флюдітек, сироп 5% РП № UA/8082/01/02/01 Наказ МОЗ №1422 від 01.08.2018.
Флюдітек, сироп 2% РП № UA/8082/01/01 Наказ МОЗ №1422 від 01.08.2018.
Виробник. Іннотера Шузі, Франція/Innothera Chouzy, France.
Повна інформація про препарат міститься в інструкції для медичного застосування препарату.
Матеріал для розповсюдження в рамках спеціалізованих семінарів, конференцій, симпозіумів з медичної тематики та у спеціалізованих виданнях, призначених для медичних та фармацевтичних працівників.
До списку статей
